MSC的促瘤作用

一、MSC的促瘤作用
 

  虽然肿瘤组织募集MSC的具体机制尚不完全清楚，但有研究显示MSC能够促进肿瘤相关基质形成，特别是在血管发生的过程中。此外，MSC能选择性地促进肿瘤细胞增殖，从而影响肿瘤细胞的生长与表型。
 

  本实验室采用MSC与肿瘤细胞株（胚胎MSC突变来的肿瘤细胞F6或SW480）共同皮下接种于BALB/c裸鼠体内，结果在体内，胚胎MSC和成人MSC皆有促进肿瘤细胞生长的作用。当肿瘤细胞与MSC混合接种后，肿瘤细胞的增殖和转移能力增强，并具有丰富的血管生成。为了明确MSC在体内促肿瘤细胞生长过程中是否影响肿瘤细胞的一般生长特性，实验中检测了肿瘤组织细胞的部分表面标志和Bmi-1基因，结果表明肿瘤细胞在体内与MSC相互作用后，并没有改变其基本的生物学特性，推测MSC在体内为肿瘤细胞提供基质支持作用。
 

  肿瘤的微环境，包括基质和非肿瘤细胞，被认为是影响着肿瘤生长的主要因素，涉及细胞的增殖，转移潜能和转移性疾病的定位，治疗结果等。肿瘤基质细胞本身不是恶性的，他们对肿瘤生长具支持作用，这对肿瘤存活非常关键。MSC与乳腺癌的研究显示，MSC能定位并整合到肿瘤相关间质。利用骨髓来源的人MSC和低转移性的人乳腺癌细胞混合后皮下共注射，结果产生了肿瘤，而且MSC能极大增强肿瘤细胞的转移潜能。乳腺癌细胞刺激 MSC分泌趋化因子 CCL5（也被称为RANTES），通过旁分泌作用增强了肿瘤细胞的运动性，侵袭性和转移能力。增强的转移能力是可逆的，通过趋化因子受体CCR5依赖CCL5信号通路发挥作用。
 

  Ramasamy等则在体内外MSC和肿瘤的研究中发现了截然不同的结果。在体外培养中，人骨髓MSC促使造血和非造血来源的一些肿瘤细胞停滞在 G1期，对肿瘤具抑制增殖作用。然而，当肿瘤细胞和MSC共注射NOD/SCID小鼠后，肿瘤生长比仅注入肿瘤细胞的小鼠更快。这种体内体外行为的差别可能与 MSC能形成肿瘤干细胞龛有关，在那里，肿瘤细胞能维持潜在的增殖和恶性进程。
 

  Ning等在随机临床试验中，采用造血干细胞（hematopoieticstemcels，HSC）治疗血液系统恶性疾病患者时，用MSC共移植，结果可降低移植物抗宿主病（GVHD）的发生，但复发率显著升高，这些都提示临床应用MSC时要特别谨慎。
 

  二、MSC的抑瘤作用

  MSC在突变致瘤和促进肿瘤生长和转移方面已有一些研究报道，但也有与之相反的研究结果。将小鼠骨髓MSC和多个肿瘤细胞株共培养，其中包括小鼠肝癌细胞株H2，淋巴瘤（YAC-1和EL-4）及大鼠胰岛素瘤细胞株 INS-1，结果显示MSC对小鼠肿瘤细胞系的生长抑制作用存在剂量依赖性。体内实验中MSC被单独植入BALB/c小鼠或与能产生腹腔积液的肝癌细胞腹膜内共移植，显示MSC抑制肝癌细胞生长，并上调肿瘤细胞的细胞周期负调节蛋白p21和凋亡相关蛋白酶caspase3的表达。实验结果显示MSC体内外皆具有潜在抑制肿瘤生长的作用，这是通过诱导细胞凋亡和阻断G0/G1期发挥作用的。
 

  正是由于MSC在体外易于扩增，又具多向分化潜能，MSC移植后又能被肿瘤组织募集并自我增殖，故可将MSC作为基因治疗的载体细胞，进行靶向肿瘤治疗。Kanehira等利用腺病毒载体将NK4（一种HGF的拮抗剂）转导 MSC后，经尾静脉注射，表达 NK4的 MSC（NK4-MSC）能在结肠-26（C-26）肺转移模型中有效地抑制肿瘤转移。NK4-MSC治疗是通过抑制肿瘤相关血管的发生，同时诱导肿瘤细胞的凋亡，从而显著延长肿瘤模型存活，并且无明显副作用［24］。Xin等将一个免疫刺激趋化因子CX3CL1基因修饰小鼠MSC，将CX3CL1-MSC静脉注射后植入肺转移荷瘤小鼠，能强烈抑制肺转移瘤的生长，延长荷瘤小鼠的存活时间，这种抗肿瘤效应依赖内在获得性免疫［25］。有研究者利用腺病毒-反转录病毒载体携带肿瘤自杀基因或免疫基因，转染MSC后移植，且具最小宿主排斥，能体内归巢至肿瘤细胞，释放肿瘤自杀基因产物或免疫产物，在恶性胶质瘤的治疗中发挥效用，这种肿瘤治疗策略在不同的原位和转移肿瘤模型中皆有作用。
 

  三、前景与展望
 

  MSC与肿瘤关系密切，一方面可通过MSC作为载体而发挥作用。MSC与肿瘤相关研究可在以下两方面对肿瘤研究产生重大影响：
 

  ①肿瘤治疗：目前对肿瘤的治疗主要靠传统的三大治疗手段，虽能使肿瘤体积明显缩小，有的甚至可达到完全缓解，但却不能有效防止肿瘤的转移和复发，治疗后肿瘤干细胞的残留成为肿瘤复发和转移的根源。这可能是目前大部分肿瘤无法根治的原因。如果能根除肿瘤干细胞，肿瘤整体的增殖能力大大下降，即使其他的非肿瘤干细胞未被杀灭，但由于其增殖能力有限，肿瘤会逐渐退化萎缩，这样人类肿瘤有可能真正治愈。通过分离纯化肿瘤干细胞，确定肿瘤干细胞的基因图谱，寻找肿瘤干细胞表现出来的特异性靶位，研制新的针对肿瘤干细胞的药物，在不需要杀灭所有肿瘤细胞的情况下可达到根治肿瘤的目的。在未来的肿瘤治疗中，MSC可作为载体，通过肿瘤组织募集而产生抗肿瘤效应；
 

  ②肿瘤检测及预后评估：鉴定组织或外周血中肿瘤干细胞特异性的标志物或异常表达的标志物，可检测体内是否有残余的肿瘤干细胞，从而综合评价各种治疗手段对肿瘤的治疗效果。如果能早期检测肿瘤干细胞，尤其是易于转移的肿瘤干细胞，就可以更好地指导治疗、评估肿瘤转移能力及预后。Plaschaert等报道成人急性淋巴细胞白血病（ALL）与儿童ALL在生物学特性方面有差异，这是由于ALL细胞的起源不同，成人首次基因突变常发生于多能干细胞，而儿童首次基因突变则常发生于定向祖细胞，这就导致了儿童ALL较成人ALL更容易从治疗中获益。肿瘤干细胞的分离鉴定及其生物学特性的研究将有助于肿瘤发生机制、生长调节途径的深入研究，通过鉴定肿瘤干细胞的特异表面标志，可更有效、更早期地诊断恶性肿瘤细胞的存在。因此，肿瘤干细胞的发育分化阶段的检测和评估对肿瘤的治疗和预后评估的价值有待于进一步的研究。
 

  但另一方面，很多研究显示MSC可在体内外发生转化，肿瘤部位MSC可能支持肿瘤生长，MSC的临床应用要考虑安全性问题。这些甚至相反的研究结果可能因为MSC的来源，种类不同及肿瘤的类型不同等造成的。通过MSC，MSC突变致瘤及其致瘤干细胞的研究，必将为根治恶性肿瘤、防止肿瘤复发或转移的提供了新的模型和思路。因此，间质干细胞及肿瘤的研究对于肿瘤的诊断，治疗及判断预后将产生深远影响。