肺耐药相关蛋白

  正常发育和病理过程的主要不同在于：发育过程中伴随的高度的空间和时间调节的细胞和分子事件。而在转化过程中，各种事件的顺序可能是随机的和时间非依赖性的，或者某些特殊事件是经过旁路的。在肿瘤发生过程中，赋予癌细胞移动和侵袭能力的过程也和EMT相似，EMT可能增加了癌细胞的运动和侵袭能力，并且恶性转化可能与促进EMT的信号途径相关。在肿瘤进展过程中，不同过程与EMT相关，并且这些过程与正常发育过程的EMT过程高度相似。然而，正常和病理EMT过程的不同需要严加区分。另外，肿瘤进展过程中出现的EMT变化的分子过程可以参照发育过程中完整的 EMT过程来研究。
 

  对周围组织的入侵和远处器官的转移一直被认为是恶性肿瘤的典型特征。最近的发现表明侵袭和转移可能主要取决于早期的具有EMT特征的细胞的出现。转移是一个多步骤的过程，它以肿瘤细胞从上皮层解离穿过基膜进入邻近结缔组织、穿过血管、进入血流、外渗入远隔部位、转移细胞在促瘤因素的作用下在远隔部位的生长为特征。由于起始步骤以增加移动性和侵袭性为特征，因此现在假设，转移可能与EMT相关。最近的研究证实了这个假设，Twist在这个转移的早期过程中具有核心作用。以前的研究表明，Twist参与了中胚层的分化和神经嵴细胞的迁移。最近通过基因芯片证实Twist与接种在鼠乳腺的乳腺癌细胞转移到肺有关。在高转移的细胞系通过siRNA下调Twist，减少了循环的肿瘤细胞，因此，Twist在早期转移和进入血管中具有作用。另外，过表达Twist引起人乳腺上皮细胞的EMT，以E-cad-herin，β 和 γ-catenin下调，波形蛋白、和纤维连结蛋白上调，梭形形态改变和增加迁移为特征。E-cadherin下调是由于Twist通过E-box抑制E-cadherin启动子。这些发现表明EMT参与了转移的早期步骤。
 

  EMT过程的一个关键特征是E-cadherin下调。E-cadherin实际上充当一个抑制肿瘤侵袭和转移的肿瘤抑制因子，并且在转化过程中频繁的被抑制和降解。EMT和MET都依赖于E-cadherin。E-cadherin是Ca2+依赖的跨膜糖蛋白，存在于胚胎和成体组织的大多数上皮细胞。它在正常胚胎发育和内环境稳态方面是必须的，因此理解其调节过程具有极其重要的意义。钙黏附分子通常是在mRNA和蛋白两个水平受调节，通过亚细胞分布、转录、翻译和降解来进行调节。E-cadherin被认为充当肿瘤抑制因子有两个原因：在各种肿瘤中其转录被沉默，体外抑制其活性形式可以明显降低肿瘤细胞的侵袭性。Cdh1基因的种系突变与胃肠道肿瘤遗传综合征有关。在各种人类肿瘤中，E-cadherin功能的缺失可能导致有缺陷蛋白的出现或启动子超甲基化引起的转录沉默。另外，有缺陷的E-cadherin蛋白可能是由于基因突变、翻译后的异常修饰或蛋白降解引起。也有在肿瘤进展过中E-cadherin上调的报道，特别是在进入血管内转移细胞的播散过程中。除启动子超甲基化外，E-cadherin转录抑制也可能是由于抑制因子的激活，如Snail、Slug、Sip1和Ets。E-cadherin内化、去除和基因抑制的分子机制仍然不清楚。在发育和易位过程中E-cadherin的缺失常伴随着N-cadherin的表达，其机制仍不清楚。
 

  综上所述，在肿瘤的起始和进展过程中，可能发生细胞融合，融合的细胞经过EMT过程产生更具有侵袭和转移能力的CSCs，从而在肿瘤的发生发展过程中起重要的作用。相信，随着研究的进一步深入，人类对肿瘤的发生将有更清楚的认识，最终攻克肿瘤。