白血病的治疗策略

   对LSC的深入了解使得我们能不断完善AML和CML的临床治疗方案。现有的AML治疗方法的长期预后并不理想。伊马替尼对CML有显著的疗效，但是复发和耐药仍然是一个很严重的问题。AML的初期化学疗法包括阿糖胞苷（Ara-C）和蒽环类抗生素，后续用阿糖胞苷进行巩固治疗。虽然这种方案能缓解大部分的患者，但容易复发且长期存活率不高。这说明这种方案只能消灭白血病母细胞但是对LSC细胞并没有太大的效果。大部分LSCs一直处于休眠期，使得它们能对一般的化学疗法耐受，至少比HSCs的敏感性要低得多。有意思的是，以上两种药物和多数化疗药物一样都上调了NF-κB的活性，而NF-κB在许多癌症中都有维持癌细胞存活的功能，高NF-κB活性和细胞周期处于静止期共同导致了LSC的耐药性。为了发展更有效的治疗方案，我们需要克服LSC的耐药性，寻找能抑制 NF-κB活性以及不依赖细胞周期的治疗方法。
 

   首先关注如何抑制LSCs细胞膜上高度表达的多种膜转运蛋白，其中ATP结合盒（ATP-bindingcasete，ABC）转运蛋白发挥主要的药物外排作用，它是LSCs强耐药性的主要原因之一。这种蛋白在 LSCs和HSCs中均有表达，这就为抑制该蛋白带来了难度，要找到在LSCs中特异地或更有效地起作用的ABC抑制剂，使得治疗LSCs的化疗药物能顺利地进入细胞发挥作用。针对大部分LSCs处于静止状态，我们可以将其由G0期诱导向S期，使细胞毒素剂能清除它们；或者延长它们的休眠期使其长期处于静止状态，从而延长患者的无复发存活时间，这也是一种很有效的方法。
 

   （一）靶向LSC表面分子 利用单克隆抗体治疗癌症已经是一种公认的方法，也发现了一些细胞表位能被靶向并应用于不同癌症的治疗中。AML中，抗CD3的单克隆抗体具有一定的治疗潜力并且可能由此发展出其他类似的治疗方案。虽然CD3在AML干细胞上的表达还没有被很好地解释，但仍然有一些证据提示 CD3在 LSC上是有表达的。除了单克隆抗体，利用细胞因子分子与毒素融合，如IL-3与白喉毒素对初级白血病母细胞以及LSC细胞群有靶向杀伤作用。
 

   （二）诱导LSC特异性免疫 目前为止能达到长期无复发存活的最有效的首选治疗方法就是异基因干细胞移植，异基因供体细胞能对LSC造成靶向性移植物抗白血病效应。但是这种方法不能很好的区分LSC和HSC，对两种细胞都有杀伤作用，不过移植供体细胞能为患者重建造血系统提供必要的造血功能。
 

   （三）靶向LSC特异性分子途径 LSC相关信号通路的研究为我们提供了很好的能特异性诱导LSC死亡的靶点。最近研究发现Flt3跨膜酪氨酸激酶抑制因子对Flt3的抑制作用能有效地杀死LSC细胞，主要是抑制了下游与LSC存活相关的Akt和NF-κB的活性。另一种治疗方法是利用蛋白酶体抑制因子，能抑制NF-κB通路且在体外对LSC有很高的毒性。重要的是正常HSC对蛋白酶体抑制因子有一定的抵抗力。此外蛋白酶体抑制因子还能使LSC对蒽环类药物更加敏感，使得它成为一种有效增强现有标准化疗的手段。蛋白酶体抑制因子通过多种途径发挥其功能，最主要的作用是它能阻断由NF-κB调节的生存信号。最近还发现抑制PI3激酶（PI3K）途径中的信号分子能阻断 LSC的生长，在AML中PI3K/Akt途径持续活化能激活NF-κB维持LSC细胞群的存活。结合上述两种抑制因子预示着一种强力地抑制NF-κB功能和阻断LSC生长的治疗白血病的方法。
 

   随着对人类LSC各方面特性的不断了解让我们能更好更有效地优化和发展白血病的治疗方法。一些特异性针对LSC的药物已经被发现并且起到了不错的临床效果。此外完善的动物模型系统允许我们能细致地分析LSCs以及它们生长存活的分子机制，同样也能应用于新的实验治疗方案的评价中。
 

   未来仍有许多重要的问题等待我们去发现解决：什么类型的干/祖细胞能转化成LSC，什么突变介导了他们的转化？LSCs在体内生长存活的分子机制是什么？什么样的干预措施只对LSCs起作用或者对HSCs影响不大？利用现有的实验手段，对这些问题的研究一定能带给我们许多新的白血病治疗方法，而且对其他癌症发生维持的研究以及治疗均有巨大的指导意义。