胰腺癌现状

   胰腺癌是恶性肿瘤中致死率最高的、为数不多的发病率与死亡率几乎相等（1vs0.9）的恶性肿瘤之一。胰腺癌早期诊断困难，约80%的患者在就诊时已属于中晚期，仅15% -20%的患者可以行根治性手术。手术切除后的患者有极高的复发、转移率（高达 50% -90%）。胰腺癌对放疗和化疗不敏感，5年生存率仅5%左右。
 

   （一）胰腺癌的流行病学 胰腺癌的发病率在全球范围内呈上升趋势。其中发达国家的发病率高于不发达国家，发达国家占全球胰腺癌总病例数的60%。美国是胰腺癌的高发地区，胰腺癌发病率10年间上升了3倍，每年达到3万新发病例，虽然发病率仅列居所有肿瘤发病率的第十位（仅占所有恶性肿瘤的2%），死亡率在各种癌症相关死亡中却名列第4位；207年，美国约有370人死于胰腺癌。英国胰腺癌年死亡人数达到50人左右。日本胰腺癌的发病率逐年上升，自1960年到1985年胰腺癌的发病率从1.8/10万上升为5.2/10万，而且在继续升高。
 

   我国胰腺癌的总体发病率约5-6/10万、较20年前上升了3倍，位于中等偏低水平。80年代在肿瘤排行榜上占第10位，近几年有上升趋势。我国胰腺癌的死亡率位于各种肿瘤死因的第7、8位。我国中心城市的发病率已接近欧美地区、达到了高发地区的水平。其中上海市发病率最高，男性达1.4/10万、女性10.2/10万；死亡率男性1.0/10万、女性10.0/10万。中国每年新发胰腺癌病例大约在6万例左右。
 

   1.性别与年龄
 

   （1）性别：胰腺癌的性别差异：胰腺癌的发病男性高于女性，但男性发病率逐年下降、女性则逐年上升，在美国男女的发病率已基本持平。在我国胰腺癌男女发病率的差异也在逐年缩小。
 

   （2）年龄：胰腺癌的发病随做年龄的升高逐年稳步上升，40岁以前发病率非常低，高发年龄在70-80岁。超过80%的病例发生在60-80岁之间。
 

   2.种族与遗传
 

   （1）种族：胰腺癌表现出明显的种族发病倾向，美国黑人中胰腺癌的发病率明显高于白人。韩裔美国人发病率最高。犹太人较非犹太人发病率高。
 

   （2）遗传：约5% -10%的胰腺癌具有遗传背景，其中部分属于家族性胰腺癌（familialpancreaticcancer，FPC）。FPC的诊断标准仍不统一，大多数学者倾向于在一个家族不存在其他遗传性肿瘤时出现2个或以上的家族成员发生有病理证据的胰腺癌时，可以称为FPC。MacDermot1973年首先报道了胰腺癌的家族性聚集现象，Lynch等在1989年发表了有关家族性胰腺癌的研究报道。191年Ghadirian等与国际癌症研究机构（IARC）的合作研究发现7.8%的胰腺癌患者有家族史，对照组只有0.6%，两者相差13倍，且不能用环境因素解释。Price等在美国路易斯安那南部的Acadiana地区（胰腺癌高发区）作回顾性调查，研究结果显示当地白人和非裔美洲人男性和女性平均发病率都高于全国水平，16%的胰腺癌患者有一个以上的一级亲属的患胰腺癌的家族史。国际上多个 FPC的登记机构因而建立。自1994年起至205年1月，JohnsHopkins医院的国立家族性胰腺癌登记处（NF-PTR）已记录了1508个胰腺癌家族，其中62个家族中有一位以上直系亲属患胰腺癌，另有86个家系中出现了一位亲属患胰腺癌。家系中除了易患胰腺癌外，其他肿瘤如卵巢癌、乳腺癌和结肠癌发病率亦增加。
 

   FPC是一比较明确的遗传性肿瘤综合征，约占胰腺恶性肿瘤的5%左右。但最近瑞典和德国所进行的前瞻性研究发现家族性胰腺癌的发病比例仅占2.7%和1.9%。虽然缺少可靠的流行病学依据，但大多数FPC家族表现出的垂直关系提示了常染色体显性遗传的可能。发病者一级亲属的患病几率较二级亲属高18倍，较三级以上亲属高57倍；而且，FPC存在早现遗传，即其在每代表现时、越是年轻的世代发病越早、且症状越重。
 

   胰腺癌的遗传易感性存在于不同的临床环境下，主要是各种遗传性肿瘤综合征和遗传性胰腺炎。和胰腺癌发生相关的家族肿瘤综合征有Peutz-Jeghers综合征、家族性非典型性黑色素瘤（FAMMM）、遗传性非腺瘤性结直肠癌（HNPCC）、家族性卵巢乳腺癌、家族性多发性结肠腺癌（FAP）等。
 

   引起FPC的特异性基因仍不确定。Eberle等对一个大的FPC家族的研究发现染色体 4q32-34上存在一个胰腺癌特异的基因位点。Pogue-Geile等通过微阵列表达分析发现位于4q内的paladin基因可能和FPC相关，它编码一类影响细胞形状和活动能力的细胞骨架成分。患病家族成员携带了突变的PALLAD，其一个高度保守区内的脯胺酸和丝胺酸发生改变，而转录产生变异蛋白P239S，功能是加强突变的细胞的活动能力，使其易侵入周围组织。其他成员未发现PALLAD突变。
 

   3.环境与生活习惯
 

   （1）吸烟：胰腺癌和吸烟有密切关系，是唯一肯定的易患因素，同时也是已知的和FPC相关的独立危险因素。James等发现FPC和散发性胰腺癌（SPC）之间无统计学差异，但吸烟可以使FPC家族成员的发病危险增加21%，具有显著临床意义。吸烟和遗传易感性同时存在时，是作为一个环境刺激因素而起作用的。吸烟在胰腺癌发生中的机制可能既包括烟草的器官特异性致癌效应，也有器官非特异性致癌效应。烟草中的N-亚硝酸盐经肝脏胆汁分泌进入胆道，再反流入胰管，这和胰腺癌多为导管细胞癌的特点相符。吸烟对男性和年轻的FPC影响更加显著。Rulyak等报道，吸烟的家族成员发病时间可提前十年左右。而且，其他的研究也证实吸烟可以增加60岁以下家族成员发病的危险性。因此，具有家族史者应强烈建议戒烟。
 

   （2）饮酒：饮酒对胰腺癌的作用结论不一。Michaud等在研究饮酒与胰腺癌之间相关性时发现、饮酒不提高肿瘤风险，但可以影响内镜下的形态改变，重度饮酒者可在内镜超声检查时发现胰腺实质不均一性改变，停止饮酒后可逐渐恢复到正常形态。目前认为适量饮酒与胰腺癌并无明确的相关性，但长期大量饮酒则危险性明显增加，可能通过引起胰腺炎而最终导致肿瘤发生。
 

  （3）饮食：饮食方面没有明确的危险因素，但已通过试验模型证实膳食脂肪和胰腺癌间的关系。过量脂肪（高胆固醇）摄入者胰腺癌发病的相对危险度增加，而粗纤维饮食者危险度降低，叶酸则具有保护性作用。
 

   （4）肥胖：体重与胰腺癌的关系尚不明了。体重指数（bodymasindex，BMI）超标可以增加胰腺癌的发病几率。有研究显示BMI每增加1个单位，胰腺癌的发病危险性增加3% -5%。只有BMI和热量摄入均升高时，才会增加胰腺癌的发病风险。研究显示：体重与体重指数（体重/身高2）大于或等于28.3kg/m2的男性人群胰腺癌发生危险增加。世界著名的歌唱家帕瓦罗蒂、香港著名的主持人沈殿霞等的发病似乎支持肥胖与胰腺癌的关系。
 

   （5）咖啡：饮用咖啡与胰腺癌的关系争议较大。国际癌症研究在对已有的的资料综合分析评估后否定了咖啡与胰腺癌的关联性。
 

   4.糖尿病 糖尿病和胰腺癌之间的关系是肯定的，但联系的紧密程度和两者的因果关系尚难确定。在许多家族中，糖尿病先于胰腺癌几十年出现。临床研究显示：有5年以上糖尿病史的患者是胰腺癌的高发人群。基础研究提示胰岛素与类胰岛素因子可以促使体外胰腺癌细胞生长。
 

   5.慢性胰腺炎 慢性胰腺炎、尤其是慢性局限性胰腺炎。美国和欧洲7个胰腺中心对2015例患者进行了随访，结果16.5%的患者发展为胰腺癌，发生胰腺癌的风险是对照组的26.3倍。Simon等总结多国协作研究的结果提示，慢性胰腺炎患者发生胰腺癌的危险性每十年累积增加2%。Talamini等对715例慢性胰腺炎患者随访10年后发现，慢性胰腺炎患者中胰腺癌的发病率是预期值的18倍，排除随访其前5年发生胰腺癌的病例，危险性为13倍。Internationalpancreatitisstudy对慢性胰腺炎研究后认为，慢性胰腺炎远期胰腺癌的高风险主要是由于病例选择的偏倚以及患者吸烟、饮酒等所致。
 

   6.其他相关疾病 其他相关疾病包括：胆囊切除、胃幽门螺旋杆菌感染、胃溃疡及胃切除术等，但与胰腺癌的相关性有待进一步证实。
 

   7.其他
 

   （1）药物：药物是胰腺癌发病的重要影响因素，有些药物如环氧化酶-2抑制剂证明可以起到保护作用，其他药物则可能促进肿瘤发生。
 

   （2）职业：职业因素和医疗条件也同样影响着胰腺癌。暴露在碳氢复合物、有机溶剂和农药的职业易于发生胰腺癌。暴露于 β -萘胺、联苯胺等化学物质的职业因素可导致发病率增加。
 

   （3）生殖因素：生殖因素与胰腺癌的关系尚存在争议。有文献报道生产次数与胰腺癌的风险存在负相关，每增加一次生产次数胰腺癌的风险下降10%。但也有作者持不同的意见。有关初潮年龄、避孕药与胰腺癌的关系尚无定论。
 

   综上所述，胰腺癌的确切病因并不十分清楚，糖尿病、饮酒、慢性胰腺炎和胰腺癌间的关系目前争议较大。已经逐渐认识到，高血糖在多数患者是由胰腺癌所致。慢性胰腺炎曾被认为是危险因素之一，但从InternationalPancreatitisStudy的结果看，结果并不确切。真正的家族性胰腺癌数量很少，但遗传易感性存在于5%的患者中，家族中出现多个胰腺癌患者后其他家族成员发病风险是增加的。在胰腺癌和黑色素瘤家族中发现了位于P16的突变。在携带BRAC2变异基因的家族中胰腺癌发病率增加。在CAPS2研究中，无症状的高危人群（一级直系亲属患病）使用EUS进行检查。EUS能够发现癌前病变或者早期病变，因此可作为对高危人群筛查的方法之一。
 

   Rulyak等的研究显示，减少危险因素可以降低散发性胰腺癌的风险，但存在FPC家族史的情况下，即使戒烟，戒酒和更改饮食习惯等因素改变后，胰腺癌的危险仍高于普通人群。