复杂疾病的连锁分析

家系的连锁分析是以两代或两代以上的家系样本材料为基础，观察标记位点与致病基因位点在家系内是否共分离，并计算出遗传距离和连锁程度的一种遗传分析方法。其基于的科学假设是如果两个血缘相关个体表型类似，那么与此性状相关基因附近的遗传标记也应当类似。其相似度受很多因素影响，最主要的两个因素是：①该位点对所研究性状总的贡献有多大；②影响到该性状的位置基因与待测遗传标记之间的遗传距离。
 

目前连锁分析最常用的分析方法是优势对数计分法(log odds score，LODS)。该方法对连锁的判断能力强，能很好地确定连锁程度，较多地适用于孟德尔遗传模式和外显率高的单基因突变疾病的分析。但是由于该方法常常需要较为完整的家系样本材料，在实际操作中有一定的局限性，并且其分析结果受遗传模式和遗传度、外显率等参数设定的影响，故对于复杂疾病来说，由于因素众多，往往难以获得较为满意的结果。
 

1.家系的连锁分析 连锁分析首先需要获得家系样本及完整的家系信息，通过在全基因组上选取与特定性状或基因紧密连锁的标签位点，如微卫星位点(microsatellite)和单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism，SNPs)，在染色体上定位相关基因。也可对家系样本用SNP芯片进行基因分型实验，获取芯片数据后使用计算软件进行连锁分析。根据遗传模式是否已知，可分为参数连锁分析和非参数连锁分析。在确定的模型下，参数连锁分析更有效，对于大的、多重受累的谱系来说，可以得到最大量的信息。当遗传模式未知时，就应该选用非参数连锁分析。
 

(1)连锁的参数分析：对于参数连锁分析，VITESSE软件能够对扩展谱系进行快速、准确的参数连锁分析。FASTLINK能够分析包括近亲结婚的大谱系，分析的样本量更大。而后GENEHWNTER的出现方便了更多中等大小谱系的参数连锁分析，该软件能够以多点的方式同时分析几十个标志物(通常是整条染色体)，若已经了解了图谱位置，它会比单个标志物的分析能力强大。

目前最常用的连锁分析软件是Abecasis等在2002年发布的MERLIN软件，其是在UNIX或LINUX系统上运行的CH程序，带有命令行界面，在提高了计算速度的同时还降低了内存的限制，使之更适合于非常密集的遗传图谱。同时，其加入了错误检测程序，以提高效率，还加入了估算P值的模拟程序，也可以提供图谱输出，这些都是其很有吸引力的特性。
 

(2)连锁的非参数分析：是一种在分析前不需要对疾病或性状的遗传模式(如基因型频率、外显率等)进行确定的分析方法，与参数型连锁分析方法相比，在进行复杂疾病的连锁分析时，具有一定的优势。其总的原则是具有共有相似性状值的亲属，在一种性状基因座连锁的标志物上，共有的等位基因增加。
 

2.同胞对/亲属对的连锁分析 目前利用同胞对或亲属对定位复杂性状的易感基因时，都依赖于亲属个体对某个(些)标记位点等位基因的共享程度。等位基因共享(allele sharing)两大基本类型：状态一致性(identical by state，IBS)和血缘一致性(identical by decent，IBD)。如果两个等位基因属于某个多态的同一变异，那称它们为IBS；如果除IBS外，他们还来自于相同的祖等位基因(它们是相同的祖等位基因的拷贝)，则它们是IBD。

MERLIN和SOLAR被广泛使用，而SAGE和SIBPAIR可分析更大的同胞群，对于高度复杂的问题，也可以用马尔科夫蒙特卡洛法，如LOKI和BLOCK就整合了该算法。然而当参数设置大时，这些方法的计算负荷就会变得异常地大，对服务器的性能要求也会相应提高。

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