细胞周期控制系统的主要元件

　　【来源/作者】北纳创联 

　　细胞周期控制系统主要由以下蛋白质元件构成。

　　(1)CDK CDC只有与细胞周期蛋白(cyclin)结合才具有激酶活性，因此也被称为细胞周期蛋白依赖性激酶(cyclin—dependent kinase，CDK)。激活的CDK可使靶蛋白磷酸化，后者因而产生相应的生理效应。如核纤层蛋白磷酸化导致核纤层解体、核膜消失，H1磷酸化导致染色体的凝缩等：这些效应的最终结果是导致细胞周期不断运行。因此，CDK激酶和其调节因子又被称作细胞周期引擎(图10一36)。

　　

　　目前发现，哺乳动物细胞内至少存在1 2种CDK，即CDKl至CDKl2。这些CDK至少含有2个亚基，即周期蛋白和CDC蛋白。而发现的CDK蛋白有7种．都含有一端类似的氨基酸序列，可以与周期蛋白结合，并将周期蛋白作为其调节亚单位，进而表现出蛋白激酶活性。这一区域有一段保守序列，即PSTAIRE。在细胞内，CDK结合到周期蛋白上之后，还需要一系列的酶促反应才能具有激酶的活性。

　　(2)周期蛋白(cyclin) 目前从芽殖酵母、裂殖酵母和各类动物中分离出的周期蛋白有30余种，分为G₁型、G₁／S型S型和M型4类(见表10一3)。在脊椎动物中分为A1—2、Bl一3、C、Dl一3、E1-2、F、G、H等。各类周期蛋白都含有一段约100个氨基酸的保守序列，称为周期蛋白框，介导周期蛋白与CDC结合。

　　

　　周期蛋白不仅起到激活CDK的作用，还决定了CDK何时、何处、将何种底物磷酸化．从而推动细胞周期的前进。在细胞周期的不同阶段，周期蛋白的种类和含量呈现出有规律的周期性变化(图10-37)。

　　

　　M期周期蛋白(cyclin B)N端有一段序列与其降解有关，称为降解盒(destructionbox，图10一38)。当中期MF’F活性达到最高时，后期促进因子APc被激活，通过泛素连接酶催化泛素与周期蛋白B结合，周期蛋白随之被26S蛋白酶体(proteetsome)水解。所以．在M期之后周期蛋白含量急速下降。G₁周期蛋白也通过类似的途径降解，但其N端没有降解盒，C端有一段PEST序列与其降解有关。

　　

　　泛素由76个氨基酸残基组成，高度保守，普遍存在于真核细胞。共价结合泛素的蛋白重能被蛋白酶体识别和降解，这是细胞内短毒命蛋白和一些异常蛋白降解的普遍途径。所以．泛素相当于蛋白质需要被降解的“标签”。在蛋白质的泛素化过程中(图10一39)，E1 ubiquitin—acttvating enzyme，泛素激活酶)水解ATP获取能量，通过其活性位置的半胱氨酸残基与泛素的羧基末端形成高能硫酯键而激活泛素，然后E1将泛素交给E2(ubiquitin conjugating enzyme，泛素结合酶)，最后在E3(ubiqultin ligase，泛素连接酶)的作用下将芝素转移到靶蛋白上。参与细胞周期调控的泛素连接酶至少有两类，其中SCF(skp1一cullin-F-box protein)．含有3个蛋白质的复合体，负责将泛素连接到G₁／S期周期蛋白和某些CKI上，后期驱动复合体(anaphase promotmg complex，APC)则负责将泛素连接到M朝周期蛋白上。26S蛋白酶体则是一个大型的蛋白酶，可将泛素化的蛋白质分解成短肽。

　　

　　(3)细胞周期蛋白依赖性激酶抑制因子(CKI)细胞周期蛋白依赖性激酶抑制因子(CDK inhibitor，CKI)对细胞周期起负调控作用，目前发现的cKl分为两大家族。

　　①Ink4(Inhibitor of cdk 4)，如P16ink4a、P15ink4b、P18ink4c、P19ink4d，特异性抑制cdk4·cyclin D1、cdk6·cyclin D1复合物。

　　②Kip(Kinase inhibition protein)：包括P21 cipl(eyclin inhibition protein 1)、P27kipl(kinase inhibition protein 1)、P57kip2等，能抑制大多数CDK的激酶活性，P21cipl还能与DNA聚合酶6的辅助因子PCNA(proliferating cell nuclear antigen)结合．直接抑制DNA的合成(图10一40)。

　　

 

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