中药中寻找耐药逆转剂

  中药资源丰富，药理作用广泛，而且许多中药还能提高机体免疫力，升高白细胞等，提示在中药中筛选MDR逆转剂具有很大的优势。由于目前所用MDR逆转剂临床效果不好，所以从中药中寻找新型逆转剂是中国药理学者值得重视的研究方向。
 

  现在研究较多的中药单体耐药逆转剂是具有钙通道阻滞作用的粉防己碱，其化学结构与某些Pgp的光亲和标记物的结构类似，还有膜调节作用，故其逆转机制可能与干扰膜的功能，直接与Pgp结合有关。像大多数钙通道阻滞剂一样，粉防己碱的毒性限制了其临床试用。对粉防己碱进行结构改造得到的溴代粉防己碱w198（商品名：溴泰君），活性更强，毒性较小，目前正在进行Ⅰ期临床试验，是我国自主开发的第一个肿瘤多药耐药逆转剂。另一个具有钙拮抗作用的中药制剂丹皮酚在非细胞毒性剂量下能降低化疗药物阿霉素、柔红霉素、长春新碱、长春花碱对多药耐药肿瘤细胞株K562/ADM细胞的IC50，且能提高细胞内化疗药物的浓度，但是对细胞膜Pgp的表达没有影响。其他中药单体如五味子甲素、小檗碱、巴马汀、人参皂苷Rb1、蝙蝠葛碱、莲心碱、延胡索乙素等均有研究显示其具有肿瘤多药耐药逆转活性。
 

  榄香烯是从中药莪术中提取的抗癌有效成分，是以 β-榄香烯为主要成分的榄香烯类化合物，可阻滞肿瘤细胞从S期进入G2、M期，抑制肿瘤细胞增殖并迅速导致其凋亡。研究表明，榄香烯不但能够抑制人肝癌Bel7402细胞的生长，对其耐药株Bel7402/Dox仍有较强的杀伤作用，同时经榄香烯乳剂的长期作用，未能诱导出Bel7402细胞mdr1基因的表达，说明榄香烯对已经耐药的肿瘤细胞仍然有作用，而且不易使肿瘤细胞产生耐药性。对榄香烯乳进行临床试验，共选择了42例晚期胃癌患者，随机分三组，单纯化疗组，单纯榄香烯乳治疗组，榄香烯乳联合化疗组。结果单纯榄香烯乳治疗组有效率为9%，单纯化疗组为0%，榄香烯乳联合化疗组为28.6%，表明榄香烯乳联合化疗可提高肿瘤对化疗药物的敏感性，逆转晚期胃癌患者对化疗药物的耐药性。
 

  姜黄素是从姜科植物姜黄中提取的一种酚性色素，具有抗氧化，抗突变和抗促癌等作用。研究表明姜黄素能够诱导CA46细胞凋亡，降低细胞c-myc、bcl-2突变型、p53蛋白及mRNA的表达，同时升高Fas蛋白和基因的表达。姜黄素能提高KB和其耐药细胞KBv200对长春新碱的敏感性。美国国立肿瘤研究所已将其列为第3代癌化学预防剂。
 

  部分补益和活血化瘀中药虽然对肿瘤细胞没有直接的杀伤作用，但是一旦与某些化疗药物联合应用就可以明显提高这些化疗药物的杀伤性，这进一步鼓励了补益中药的临床使用，并激发学者对活血中药治疗恶性肿瘤进行了不少的临床前和临床研究。中医药治疗恶性肿瘤的侧重点也由增效减毒上升为增敏减毒，并且明确提出了中药增敏剂的概念，出现了中医药配合化疗治疗恶性肿瘤的趋势。例如，在临床上以活血化瘀中药配合常规化疗方案治疗白血病，有效率达到87.5%，比西药对照组高出30%。运用钙拮抗活性成分较多的中药制剂“拮新康”对28例白血病、2例骨髓瘤患者的肿瘤细胞进行体外药敏试验，发现长春新碱与拮新康联合使用较长春新碱单药组对细胞的毒性明显增强，其中10例为难治和复发白血病，对长春新碱已经耐药，说明拮新康在一定程度能够逆转长春新碱耐药性，增强其抗肿瘤作用，同时拮新康本身对白血病也有一定的抗肿瘤作用。我们的研究发现中药五味子有效成分之一五味子甲素在体外对耐长春新碱、阿霉素的多种MDR细胞株均有明显逆转活性，含五味子甲素的粗提取物在裸鼠对耐长春新碱KBv20肿瘤亦有明显疗效，其作用的机制主要是抑制Pgp的表达，并能够提高抗癌药诱发的肿瘤细胞凋亡敏感性。