蛋白激酶

  蛋白激酶C（proteinkinaseC，PKC）是一种钙离子和磷脂依赖性蛋白激酶，至今已经筛选出 α、β、γ、δ、ε、ξ、μ、λ、θ 和 η 十个亚型，各亚型之间结构极为类似，均含有调节单位和与ATP及底物结合的催化单位两个功能单位。研究发现，许多Pgp过度表达的肿瘤细胞MDR株的PKC活性高于其敏感细胞株，而且PKC的各种亚型在肿瘤细胞耐药中的作用也不同，例如在用不同药物诱导的人鼻咽癌KB耐药细胞株中，细胞膜、细胞质的 PKC活性均增加，但仅有PKC-α、δ 增加，而无PKC-β 改变。用PKC-α、γ 基因转染敏感细胞，当稳定表达后，虽然都有PKC活性的明显增加，但是只有转染PKC-α基因的细胞表现出多药耐药性，而用冈田酸（okadaicacid）诱导的耐药细胞株，与亲本细胞相比，PKC-ε 明显减少，而α、β 和 ξ 没有改变。
 

  利用PKC激动剂或抑制剂改变PKC活性会影响Pgp介导的多药耐药性，进一步证实了PKC在MDR发生及发展中的关键作用。PKC在MDR的机制，目前认为是由于①PKC诱导mdr1基因过度表达并增加Pgp的磷酸化；②在转录水平调控 GST、硫铁蛋白（Metalthionein，MT）、Fos和Jun蛋白的合成；③参与癌基因Ras等发挥作用的级联反应中的磷酸化过程。研究证实Pgp的磷酸化是其依赖ATP向胞外转运药物的必要条件，并且已经在Pgp肽链上找到了PKC的作用位点，磷酸化速度越快，向胞外转运药物的能力也越强。上调PKC可增加Pgp磷酸化，减少细胞内药物的积聚，增加耐药细胞的耐药性，而下调PKC可以降低Pgp磷酸化，增加细胞内药物的积聚，部分逆转耐药细胞的耐药性。有研究表明，给予 PKC激活剂佛波脂，耐药的乳腺癌 MCF-7/ADM细胞膜上Pgp的磷酸化增加了6倍，细胞内的长春新碱蓄积也相应的降低了，反之，当用 PKC抑制剂时，膜糖蛋白的磷酸化被抑制，细胞内的抗癌药物长春新碱也增加了。另外，PKC也可以使 MRP1、GST和TOPO磷酸化，分别增强它们的活性，这也可能是PKC能引起MDR的原因。目前，关于 PKC介导 MDR的资料多由体外研究获得，尚少见其临床报道。