非培养基灌装验证

    无菌生产工艺是制药领域最难的工艺之一，确保产品无菌是该工艺最大的难点。由于许多药品无法最终灭菌，它们在进行配制和灌装时要尽可能避免被微生物污染。同时，无菌生产区的设计及其设备布局对最终产品质量起着关键性作用，生产环境及人员操作对最终产品的质量举足轻重。因此，无菌操作人员培训和无菌工艺验证是为尽可能减少最终产品污染风险的两项重要措施。

    一、无菌生产工艺验证的前提条件

    1、做好充分准备工作

    无菌工艺验证涉及了多门学科的知识，而且它不仅需要生产部与质量保证部之间的密切合作，还需要工程部以及其他相关部门之间的广泛合作才能顺利完成。因此，无菌工艺验证的成功与否取决于多方面的因素。无菌生产设施的设计条件直接影响到无菌灌装的实际操作，生产设备布局不当很容易导致微生物污染。例如，洁区内所有设施应当易于被清洁和消毒，产品或组分暴露区域的空气质量应达到特定的洁净级别要求，应尽可能减少人员操作和设备运转，温湿度控制应适当以使身穿无菌洁净工作服的操作人员能舒适地工作等。

    在进行无菌生产工艺验证之前，所有的相关设备及其工艺均应通过确认或验证，包括洁净区房间表面(地板、墙壁、天花板)的清洁和消毒，所有设备(如储罐、传输带、转台、压盖机等)表面和生产用具的消毒；通风系统已通过确认并且空气质量符合相应的洁净要求，高洁净级别房间的空气压力比相邻较低洁净级别房间的空气压力要高并且能维持在通风系统验证时所确定的水平；洁区内的空气悬浮粒子和微生物学质量(空气浮游菌、空气沉降菌及表面微生物)均符合相应的规定。还应当对由原料(如粉剂)及内包装材料(容器、胶塞等)所造成的粒子污染作出评价。其他的辅助工艺，如淋洗、湿热灭菌、干热灭菌、除菌过滤等，均须通过确认或验证。验证方案须包括设备的安装确认、运行确认和性能确认。

    相关验证方案的制定和完善是无菌工艺验证准备工作中的重要环节，重点是对用于原料、内包装材料和产品接触表面的灭菌工艺验证和(或)消毒程序验证。为减少微生物侵入系统的污染风险，应考虑采用在线灭菌和在线清洗。无菌物品转移 (从灭菌柜至无菌灌装问、从灌装机至冻干机等) 时，应考虑采用适当的方法对其加以保护。

    2、选择适当的验证方法

    可选用多种方法进行无菌生产工艺验证。多数厂家采用培养基灌装来证明其无菌工艺的可靠性。但有些工艺由于各方面的工艺技术因素而不宜采用培养基灌装试验。在验证文件的起草阶段就应确定无菌工艺验证的具体方案。无论采用何种方案，都应确保验证结果的可靠性和一毁性。

    二、非培养基灌装验证

    美国食品与药品管理局(FDA)认为，没必要强求企业采用培养基灌装试验进行无菌工艺验证，只要企业通过适当的方法证明其无菌生产工艺的可靠性即可。实践证明，确保产品或组分所暴露的环境洁净度始终维持在100级也不失为验证无菌工艺的一种策略。采用该方法时必须能反映出整个灌装工艺的环境条件始终符合100级要求，应将灌装机及压塞机作为关键监控部位。设备运行时，在有产品生产的状态下或没有产品生产的状态下，均应监测空气中的悬浮粒子。为了证实粉针剂灌装时的环境质量，需增加对没有产品的运行状态下的监控频率。选用此方法进行无菌工艺验证的企业多数采用便携式的层流装置来保护西林瓶从灌装机至冻干机之间的传递和装卸作业。

    非培养基灌装验证时，应对无菌生产区环境中空气及表面的微生物学质量进行监控，由此再结合空气悬浮粒子的监控数据来证明药品及其包装容器所暴露的区域没有微生物。根据微生物监测资料与空气悬浮子监测资料之间的相关性，企业可用相应区域的粒子监测数据取代微生物监测，进而在产品及容器暴露区进行多点实时监控。这样，企业才能确保生产时关键区的环境处于良好状态。该方法不仅在无菌粉剂的灌装工艺验证中较为流行，而且也适用于无菌液体灌装工艺的验证。采用隔离技术也能为整个生产工艺保持其产品无菌给予充分的保证。在欧美等国家，有很多企业将隔离技术应用于整个生产工艺(从最初的洗塞至最终压塞)，并且通过了验证。

来源：中国微生物菌种网 www.bnbio.com