无菌药品包装的物理检测法

     有多种物理学方法可用于无菌药品包装的完好性检测，鉴于物理检测和微生物检测的相关性及它们的检测目的，本节将医药行业目前常用的几种物理方法作简要介绍，企业可根据自己的产品特点和检测技术水平选择其中的某一种或某几种方法，制定出详细的具体检测方法，无论如何，所采用的检测方法须经过验证。

     一、起泡试验

     将包装容器浸没于水或其他的无色澄清液中，给系统抽真空，然后观察是否有产生气泡的漏点。另一种做法是在待检查的封口处涂上表面活性剂，然后在封口处产生压差，检查封口处是否有泄漏。此法属于定性检测。简易且方便，几乎适用于所有无菌药品容器的检测(不能浸湿或不耐压的容器除外)。

     试验中需控制的参数有：压差、压差的变化速率、试验时间、浸入试剂或表面活性剂的表面张力以及容器的干净程度等。此外还要考虑检查时的光照度、放大镜、背景环境、检查时间和对检查人员的培训等因素。

     二、氦气质谱法

     用氦气作为示踪剂以检查和测量包装容器的泄漏程度，有4种方法测定氦气的泄漏程度，它们是：

     (一)示踪剂探测

     将包装容器置于质谱检测仪内并在包装容器的外表面喷洒氦气。质谱仪的真空泵使包装容器内产生真空以使氦气从泄漏处进入包装内，从而被质谱仪测出含量。此法属于定性检测或半定量检测。

     (二)覆盖法

     包装容器置于质谱仪内，将仪器置于一箱内或腔室内，往箱或腔室内通人氦气，质谱仪启动真空泵以使氦气从泄漏处进入包装内，从而被质谱仪测出含量。此法属于定量检测。

     (三)探头检测法

     此法不用抽真空，向包装容器内充入氦气，然后用和质谱仪相连接的探头对包装周围的空气取样检测。此法属于定性检测或半定量检测。

     (四)内一外对比法

     包装容器与氦气充分接触并随后放人与质谱仪直接相连的腔室内。氦气可渗入容器的顶部空间或在容器之密封前使容器顶部空间与氦气充分暴露，再通过质谱仪对腔室抽真空，分别测定上述两种情况下腔室内的氦气浓度。此法属于定量检测。

     氦气质谱分析法检测包装泄漏和渗透的灵敏度非常高，并且测试速度非常快，检测时只需几秒钟(给包装内充氦气可能要几小时)。但设备和运行费用很高。测试中的关键参数包括：包装或覆盖用腔室内的氦气浓度等。

     三、高电压泄漏检测(HVLD)

     将容器置于高频高压电流下，在其附近检测包装是否有泄漏。有泄漏时，会产生电流声响，该声响被 HVLD 检测系统测得。此法只适于检测由非导电材料或导电性能非常好的材料制成的容器。

     HVLD 法可检测到液体渗透和泄漏。在验证阶段要分别证实此法对不同产品／包装的灵敏度，以保证假阴性率降低至最低水平。

     HVLD 法属于定性检测法，检测时的关键参数包括：电压强度设定、产品的导电性、灵敏度设定、测试区的洁净度、HVLD 的探头放置位置、包装的导电性及其结构方式等。即刻就能测出结果。只要产品容器没有曲折通道或阻挡性密封并且符合导电要求，就可以用此法检测泄漏。

     四、液体示踪剂检测

  
     将染料、放射性核素或金属离子等示踪性溶液与包装密封处接触。这就要求将包装容器浸没于液体示踪剂内，或在容器密封处涂上少量的液体示踪剂或往容器内加入示踪剂后将包装浸于水中或其他合适的容剂内。可通过目测、分光光度法、或其他的适当方法进行检测。测试时，通常要给包装容器施加一定的压力以加速示踪剂通过密封处并提高试验方法的灵敏度。

     本试验属于定性检浏，测试时的关键控制参数包括：赋予包装容器的压力、与示踪裁的接触时间、示踪剂的表面张力和粘度、亲水性及温度、示踪剂在产品内对光的稳定性等。日检时，还要注意光源及其强度、观测背景、检查的角度和时问、以及检查人员的培训和经验等。

     液体示踪法适用于检测不依赖于弯曲通道或阻碍性密封的包装容器，并且容器能被浸泡。

     五、包装顶部气体分析

     本试验通过测定包装容器顶部空间内的气体成分在一段时间内的变化来评价包装的完整性。有些产品为了保持长期的稳定性需要在其顶部空间充惰性气体(如氮气)，因而选择顶部空间分析法非常有效。可将待检容器置于真空或高浓度气体的挑战环境中以加速泄漏或渗透。

     此分析方法的灵敏度决定于对包装容器顶部空间气体的精确取样和分析。可通过对混合性气体的分析来证实检测仪器的灵敏度。

     包装顶部气体分析法属于定量分析法，适用于对顶部空间要求充填惰性气体的所有药品的包装完整性检测。

      六、残留气体的电离测试

      用高压高频电场作用于在真空下密封的包装容器。电场导致包装顶部空间的残留气体电离。将传导板放在容器附近检测电离电流的强度。如果电离电流强度超过了预定的限度标准，则要将相应的包装容器作为不合格品而被剔除掉。

      此方法的灵敏度取决于是否能够准确测出超过真空容器顶部空间压强限度的压差值。可用含有已知压差值的对照容器来测定仪器的灵敏度。此方法可以测出较微小的泄漏或渗透。

     残留气俸电离检测法属于定量检浏法，适用于在顶部空间保持部分真空度的药品包装，并且被浏包装本身不得被电离。

     七、真空／压力衰减测试

     使药品包装内外产生一压差，用事先固定在包装内的检测器测定包装内的压力／真空度变化，或在一密闭腔室内测定包装外部的压力，真空度变化。可用绝对压力值计算出腔室内压力，真空度的变化，或者用压差计测定并比较包装内外的压力变化。

   
     此方法的灵敏度是基于准确测定因泄漏引起的包装内外压差变化的能力，它受到多个因素的制约，如压力计的灵敏度、测试的空间、测试用腔室的构造、赋予包装内外的压差强度、包装及测试系统的温度等。

     依测定仪器和测试条件而决定真空，压力测试是定性测试还是定量测试。此法适用于检测耐压性包装容器。

     八、真空／压力保持测试

     用能够穿刺到包装内的压力测定装置直接测量包装容器顶部的真空度，压力。此试验主要适用于检测那些为维持产品稳定性而需要保持一定真空度或压力的药品包装容器。

     方法的灵敏度取决于准确测定因容器泄漏而引起包装内压力变化的能力。另外，在刺向容器顶部时不得引起压力，真空度的损失。此法既可被视为定性测试也可被视为定量测试。

来源：中国微生物菌种网 www.bnbio.com