化学物累积暴露风险评估的常用方法

  多种化学物暴露包括累积暴露(cumulative exposure)与整合暴露(aggregate exposure)：累积暴露是指具有相同毒性机制的多种化学物经某一特定途径(如食物)同时暴露的总量，而整合暴露指一种或多种化学物经多种暴露来源(如食物、水)或途径(如消化道、呼吸道、皮肤接触等)的暴露总量(van Raaij et al.2005)；虽然文献中已有很多相关报道，但目前还没有一套国际上广泛认可的完善的评价方法。下面主要介绍具有相同毒性机制的一类化学物的累积暴露风险评估方法。

在累积风险评估时，首先要确定具有相同毒性机制且导致相同毒性效应的待评估的化学物(conlmon mechamsm group，CMG)。“具有相同毒性机制”(common Mechanism 0f Toxicitv)和“同时暴露”(Concurrent Exposure)看似简单易懂，但在每一次累积暴露评估前均须对其谨慎评价和定义才能使该评估过程有意义(wilkilmn et al 2000)。

US EPA认为FOPA提到的“通过相同的毒性机制起作用”，指化学物通过相同的生物学机制在相同的靶组织产生相同的毒效应(1WG，1998)，并于1999年发表了关于如何将具有相同毒性机制的杀虫剂类化学物及其他物质分组的指导文件，其中将“毒性机制”定义为化学物相互作用于主要的靶组织或靶器官后导致不良反应发生的一系列主要的级联事件(US EPA，1999a，2002)：国际生命科学协会风险科学学会(Risk Science Institute 0f the International Life Sci-ences Institute，ILSI)提出化学物间存在相同毒性作用机制的一般原则，即化学物1)产生相同的关键效应(临界效应)；2)作用于相同靶组织；3)通过相同的药物动力学机制或毒性中间反应起作用(Mileson et al．1998)．但是Borgert等认为，这种以个体化学物的毒性机制来预测混合物的联合效应的方法，尚需大量研究进一步了解个体化学物毒性与混合物毒性之间的关系(Borgen et al．2004)一理想情况下，CMG应该根据以下标准确定：化学物结构、分子水平作用机制以及共同的毒性效应等其他较稳定的标准，实际工作中很难获得完整的相关数据：冈此，EFSA建议，可先通过评价化学物的靶器官毒性来大概确定CMG(EFSA 2008)．自1999年EPA将乙酰胆碱酯酶抑制类化学物视为优先评估的一组物质(EPA 1999a)，到目前为止已完成了4组cMGs的评价，分别为有机磷类杀虫剂(organophosphates，US EPA 2006a)、氨基甲酸酯类化学物(Nmethyl carbamates，US EPA 2007)、i嗪类杀虫剂(triazines，US EPA 2006b)以及氯乙酰替苯胺类杀虫剂(chloroacetamlides US EPA 2006b)。非政府组织也发表了一些关于农药累积暴露可能带来公共卫生风险的报告，该报告主要集中在对具有相似毒性机制的氨基甲酸酯和有机磷类的评价上(EWG 1999；Luijk ef a1 2000)．有机磷和氨基甲酸酯类杀虫剂是胆碱酯酶抑制类化学物，其毒性机制目前研究较多也较明确：但ILSI专家小组与荷兰RIVM专家均认为有机磷与氨基甲酸酯类化学物为两组不同的乙酰胆碱酯酶抑制类化学物，应分开评价(Mileson et al．1998；van Raaij et al.2005)：此外，虽然EPA认为有机磷类杀虫剂是通过相同的毒性机制产生神经毒效应的一类化学物(CMG)，但VanRaai等对是否所有的有机磷农药均具有剂量可加性仍持怀疑态度(Van Raaijet a1．2005)；近来EFsA也完成了一组包含25种化学物的三唑类的评估(EFSA 2009)．

“同时暴露”是指在特定时间内同时暴露于两种及以上能够共同作用于特定靶组织的明确靶位的化学物。需要注意区分“同时发生的外暴露”与“同时发生的内暴露”两个概念，前者指同时经口、皮肤或呼吸道的暴露，后者关系到化学物在特定时间内到达生物靶位的实际剂量，这也是毒理学及风险评估所关心的．因大多数化学物需要在生物靶位累积到一定浓度(达到阈值)才会引起生物学效应，因此其反应的强度和持续时间依赖于化学物的药物代谢动力学特征(吸收、分布、代谢、排泄，即ADME过程)、与靶位作用是否具有可逆性及其恢复速率3个要素。每一种化学物也有其达到最大效应所需的时间和各自的生物半衰期，强调“同时暴露”，是因为即使是几种具有相同毒性机制的化学物，其相继暴露也并不一定会导致累积毒性(除一些持久性化学物的短期急性暴露可能会累积长期慢性效应外)。对于短期急性暴露，化学物的暴露途径、暴露间隔和次序以及药代动力学特征是决定靶位是否“同时暴露”的重要因素：此外，FQPA要求考虑累积暴露效应的不同时相(急性、亚慢性和慢性)，却忽视了暴露和效应的时问模式(temporal patterns)的重要性同时．EPA也指出，将累积暴露分为传统的急性、亚慢性和慢性，与在无明确时相区分的试验下得到的描述危害特征的参考点或分离点(points of departure，PODs)相比较是不合适的(EPA 1999b)：

对于具有共同毒性机制的化学物同时暴露的累积风险评估，A鸭DR认为剂量可加是最合适的方法(ATSDR 2001；2004)。当前假设在满足剂量可加的前提下建立起的一系列累积风险评估方法有危害指数(h{izard index，HI)、毒性当量因子(toxicityr equivalence facfor，TEF)／相对强度系数(relative potency factor，RPF)、联合暴露边界比(combined margin 0f exposure MOE_T)、分离点指数(point of departure index，PODI)和累积风险指数(cumulafive risk index，CRI)，具体算法和优缺点见表4—2(wilkinson et al. 2000 Reffstrup et al．2010)：由表4—2可见，PODI和cRI是H1和MOE．的扩展，PODI与HI之差因不确定因子而异；PODI各部分分别是各化学物暴露边界比(MOE)的倒数，PCDI与MoEt互为倒数，CRI与HI互为倒数：这些方法均有其各自的局限性和不确定性，方法间的区别大致体现在两个方面：1)化学物的毒力是与健康限值(ADI，RfD)相关联还是与其毒理学参数(NOAEL，BMD)相关?2)在单种化学物水平纳入不确定因子还是在累积评估的最后纳入不确定因子?其中RPF方法被认为是在各项假设均得到满足前提下的一种理论上较完备的方法(van Raaij et al．2005)，它起源于EPA对二晤英类化学物的毒力评价(US EPA 1986)并被国际上普遍认可，继而NRC与EPA义将其用于有机磷农药暴露累积风险评估(NRC 1993；US EPA 2001)。近年来，杀虫剂的累积风险评估将RPF方法与整合概率风险评估模型(infegrdIed probabmstic risk assessment，IPRA)相结合，评价了乙酰胆碱酯酶抑制类杀虫剂(Boon and van Klaveren 2003；caldas ef al. 2006；B00n et a1．2008；Bosgra ef al 2009；Jensen et a1．2009)、二唑类杀虫剂(van Klavererl et a1．2009)和抗雄性激素类杀虫剂(Mtiller et a1．2009)的累积风险。需要强调的是，RPF方法仅适用于化学物间效应具有剂量可加性，累积风险评估才有意义．指示物的选择通常是待评价的一组物质中研究透彻、有足够丰富数据支持的一种化学物：指示物也可以不在待评价物质组内，但是是该组共同毒性机制典型代表的一种化学物：在计算RPF选择毒性终点时，要注意相同的靶位效应和暴露时间(急性、慢性) RPF方法具有毒性终点特异性，指示物的选择对评估结果亦会产生影响：

此外．Reffstrup等还描述了效应可加的多种化学物和存在交互作用的多种化学物进行累积风险评估的方法(Reffstrup et al 2010)。

总之，当前用于农药暴露累积风险评估的经典方法，均是基于某种假设利用现有的数据完成。通常由于实际暴露水平低于化学物的阈剂量，这一假设往往也是无法验证的。因此，如何充分利用可获得的现有数据，并识别和弥补数据的不足是需要解决的一个关键问题。在利用毒理学数据时，需要注意实验对象种属(人、动物)、给药途径(经口、皮肤、呼吸道等)、暴露时间(天、周、年等，急性、慢性)以及毒理学终点，这些都是累积风险评估中不确定性的重要来源。累积风险评估中用于衡量不同化学物间相对毒力大小的指标(如POD、RPF)，需基于相同毒性终点的剂量指标，剂量指标的选择认为BMD₁₀优于NOAEL，因为前者是通过综合全部量一效数据获得，而后者是一个人为规定的实验点，与化学物量一效并无直接关系，因此，通常在BMD₁₀无法获得时才基于NOAEL进行评价。毒理学终点的选择与单种化学物评价选择最大的区别在于，前者须是CMG中化学物共同毒性机制的直接作用效应，不需要与单独评价CMG中各化学物时完全一致。

此外，另外一个重要问题是不确定因子(UF)的纳入，如果各化学物采用相同的uF，各种方法评价结果将是一致的，而实际中各化学物需采用的uF却往往是不同的。累积暴露评估uF的引入与单种化学物评价不同，单种化学物评价的uF一般基于单个关键实验的有限数据，随着评价化学物种类的增加，数据量也相应增加，如果数据质量有保证，大数据库将增加信息量从而减少整体的不确定性。同时，单种化学物的UF_S通常用于说明从动物外推到人的不确定性(UF_A)、人群的变异性(UF_H)和数据质量的不确定性(UF_D)，其中一些uFs(如UF_H)主要是基于政策(policy-driven)而很难有实验验证的默认值，而另一些(如UF_D)是作为调整因子可以通过获得的其他信息不断修正。累积暴露评估需要清晰的区分这两类UF_S，首先纳入可修正的uF并基于数据进行修正，最后纳入基于政策的UF默认值。此外，累积暴露评估中仅采用与共同毒性机制直接相关的UF_S。通常会出现CMG中的一种化学物会产生一些不良反应，与共同作用机制不相关的uF不应纳入累积评估中(wilkinson et al．2000)。

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