肿瘤发生的环境因素

    肿瘤的发生是遗传和环境相互作用的结果，绝大多数肿瘤由于环境因素使DNA复制时发生错误从而导致DNA突变。

    能引起癌变的环境因素被称为致癌剂(carcinogen)，它们通常能引起遗传物质的突变，所以又称为突变剂(mutagen)。一个已知的致癌剂需要充分的证据证明暴露在该物质下与肿瘤发生之间的相关性．如流行病学调查的证据、临床的证据和基础研究提供的证据等。

    致癌剂不是短时间内就能诱导肿瘤形成，一般暴露在致癌剂中后很多年后才会形成肿瘤．如发现石棉引起肺癌的潜伏期长达三十年的例子。有些环境中的致癌剂是可以避免的，如果我们认识到了致癌剂的危害，就会尽量避免其接触，把危害降到最低程度。

    致癌剂和遗传物质不是相互独立发生作用的，如阳光改变皮肤细胞的抑癌基圉，抽烟引起肺部细胞DNA的突变导致肺癌，这些因素直接或间接地引起肿瘤相关基因的改变。个体遗传的不同又影响到个体对环境致癌剂的敏感性的不同，在抽烟或不同的空气污染环境下，大约有10％的人由于基因多态性产生过多的酶来降解空气中的碳水化合物，把它们转变成致癌剂，这些人暴露在这种环境中的发病风险比其他人高出25倍。

    环境中的致癌剂被分为三大类：物理致癌剂(放射性物质)、化学致癌剂和生物致癌剂(病毒)。除了环境中的致癌剂以外，生理条件也会促使肿瘤发生，如慢性炎症和氧自由基等。

(一)放射性致癌剂

    放射性物质是晟早被认识的致癌剂之一，可以诱导DNA突变，不同类型的放射性物质引起不同类型的遗传变异，如紫外线(uV)引起点突变，X射线引起DNA双螺旋的断裂导致染色体易位、倒位和其他类型的染色体损伤。

    发现镭的居里夫人由于长期暴露在放射的条件下最终死于癌症，阳光中的紫外线与皮肤癌的发生有关。如黑色素瘤。

(二)化学致癌剂

    大约有数百种不同类型的化学致癌剂，长期接触会诱导肿瘤的发生。很多化学致癌剂结合在DNA上．阻断DNA的复制和转录，从而发挥效应。

    香烟的烟雾里含有4千多种化学物质，其中50种以上化学物质属于致癌物质，比较有名的如雪茄烟中的苯并[a]芘，经过呼吸道吸收，有利于这些香烟中致癌物质在全身扩散。长期吸烟不仅可以导致肺癌，还可能得食道癌、喉癌、胰腺癌、肾癌、膀胱癌等各种癌症。

    很多工业化学物质是致癌剂．一些金属粉尘，包括镉、镍、铬等，会引起肺癌，氯乙烯引起肝癌，砷增加皮肤癌和肺癌的风险，长期暴露在苯和环磷酰胺等有毒物质条件下会诱导骨髓细胞变异导致白血病。黄曲霉素一般被发现存在于不正确存放的农作物食品中，会诱导肝癌的发生。

(三)病毒

    第三类致癌剂是病毒。据研究．人类的恶性肿瘤约s％由病毒所引起。很多病毒影响人类身体，但是仅仅其中的一小部分病毒在某些特定肿瘤的发展中起到明显的作用，这些病毒包括DNA病毒和逆转录RNA病毒，与肿瘤有关的病毒有人乳头瘤病毒(human papilloma virus，HPV)．与生殖肿瘤如宫颈癌的发生有关；HBV与肝癌的发生有关；EB病毒(Ep—stein—Barr virus)与Burkitt’s淋巴瘤和鼻咽癌的发生有关；疱疹病毒HHV一8可能与Kaposi’s肉瘤和B细胞淋巴瘤的发生有关；SV40与间皮瘤的发生有关。另外，胃肠道细菌幽门螺杆菌与胃溃疡与胃癌的发生有正相关。病毒以不同的方式扰乱寄主细胞的行为。

1．具有致癌作用的DNA病毒

    有些DNA病毒，像乳头瘤病毒、多瘤病毒和猴空泡样病毒等均有致癌作用。如猴空泡样病毒(SV40)作用于宿主细胞后。可进行增殖，伴有细胞裂解或转化。引起细胞裂解的大致过程如下：①病毒附于细胞膜上并穿入细胞内；②病毒在核膜旁脱去外壳，而DNA进入核内；③病毒DNA转录形成病毒mRNA；④病毒mRNA翻译成“早期’’蛋白质．参与病毒DNA的复制；⑤病毒DNA复制。复制后的DNA转录成mRNA，翻译成“后期”蛋白质·形成病毒外壳；⑥病毒DNA和外壳蛋白质组成病毒，细胞裂解。

    引起转化的大致过程如下：①、②与上述过程相同；③病毒DNA整合到宿主细胞的DNA中，并随宿主细胞基因组一起复制；④在病毒DNA控制下，转录mRNA并翻译“早期”蛋白质·即病毒特异性肿瘤抗原(TA)，它只存在于转化的细胞核内；⑤在整合后的DNA控制下，转录mRNA并翻译成肿瘤特异性移植抗原(TSTA)，移至转化细胞的表面．完成转化过程而成为肿瘤细胞。

    DNA病毒致癌有两种情况：一种是DNA病毒基因组中含有能促进宿主细胞增殖的癌基因，称为病毒癌基因(virus oncogene．v一onc)，宿主细胞的增殖有利于病毒自身的繁殖．但对于宿主是很有害的，如人的HPV表达的蛋白质可以与两个宿主的抑癌基因编码的蛋白质p53和RB结合，从而引起癌变；另一种是DNA病毒插入宿主基因组时如果插入到原癌基因中或附近可能引起原癌基因突变成癌基因，导致癌变。

2．逆转录RNA病毒

    逆转录RNA病毒致癌的原因也是由于病毒上所携带的癌基因，但是癌基因不是病毒上白带的，而是从感染细胞的基因组中获得的。当逆转录病毒将逆转录的DNA插入宿主基因组的原癌基因时·有可能通过某些方式改变了原癌基因，功能被激活成为癌基因．将改变过的癌基因与病毒基因一起复制，进入病毒基因组中．当改变的病毒进入新的宿主细胞时，由于携带了癌基因，会引起宿主细胞异常增殖．最后癌变。如正常细胞中的c—SIS原癌基因，能表达一种细胞生长因子．而病毒形式的该基因是一个癌基因，叫做u-SIS，当含有u-SIS的病毒感染宿主细胞时-会分泌过多的生长因子，导致细胞增殖，进一步可能发展成肿瘤。

    病毒在肿瘤的早期研究中曾经被作为主要的研究对象．因此最早鉴定出的癌基因和原癌基因是通过病毒研究出来的。

(四)慢性炎症

    慢性炎症会导致免疫系统的细胞产生诱变剂而引起DNA突变，如肝炎病毒引起的长期炎症可能诱发肝癌。

    免疫系统的下降也是肿瘤发生发展中的重要因素，不能有效监控变异的癌细胞，使得癌细胞迅速繁殖。

(五)氧自由基

    自由基或者活性氧中间物(reactive oxygen intermediates，ROI)是人体生命活动中多种生化反应的中间代谢产物，体内的自由基既可以是内源性的．也可以是外源性的，外界诸多理化因素(如电离辐射、大气污染、吸烟等)都会使生物体内产生外源性自由基；另外．机体在代谢过程中，如细胞吞噬、酶的催化、线粒体和微粒体电子传递、脂质过氧化过程等，都会刺激产生内源性自由基。因此，导致人体内自由基增多的原因很多，目前已知道的有太阳紫外线和宇宙射线即各种放射性物质辐射、体内代谢紊乱、创伤、感染、吸烟、缺血和炎症反应等。

    氧自由基对人体具有双重作用．在正常情况下，人体内的自由基是处于不断产生与清除的动态平衡中的，即人体的一些生命活动需要自由基，但自由基过多或清除过慢，也会对生物体产生一系列损害，加速机体的衰老过程并诱发各种疾病，如氧自由基会损伤细胞膜和DNA，ROI的诱变剂活性与癌症的发生发展有关．也与一些肿瘤的治疗有关，包括放疗和化疗。 

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